【摘要】△三巨头主导全球市场小核酸药物，中国药企亟须破局  济南市天桥区政协委员与济南市历城区政协委员反映：小核酸药物，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等，通过直接干预基因表达，实现对遗传性疾病、代谢病、肿瘤等难治性疾病的精准治疗，被誉为“下一代生物药”的重要方向。近年来在全球迎来爆发增长，但市场由国外Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头主导，份额高度集中。我国在该领域面临三大困境：上游研发深陷“工具租界”，核心工具几乎全盘进口，关键材料被国外专利覆盖，全球市场占比不足5%；产业链呈现“拼图困境”，生产质控薄弱，药物批次一致性差，缺乏产业化闭环；“仿制药思维”形成隐性扼杀，企业热衷于在已验证靶点上快速跟进，原始探索能力持续弱化。亟须实施核心工具攻坚、启动产业强链工程，推动创新范式向容忍失败、鼓励探索深层变革，以期在新一代制药革命中赢得主动。

【正文】济南市天桥区政协委员与济南市历城区政协委员反映：小核酸药物，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等，通过直接干预基因表达，实现对遗传性疾病、代谢病、肿瘤等难治性疾病的精准治疗，被誉为“下一代生物药”的重要方向。近年来，随着递送系统技术的突破和临床成果的不断积累，小核酸药物在全球范围内迎来爆发式增长。截至2024年，全球已有超过10款小核酸药物获批上市，涵盖脊髓性肌萎缩症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性等多种疾病，市场潜力巨大。然而，当前全球小核酸药物市场呈现高度集中态势，美国企业 Ionis、Alnylam 和 Sarepta 凭借其在寡核苷酸化学修饰、肝靶向递送平台、临床开发等方面的深厚积累，占据了绝大部分市场份额和管线布局。我国虽在基因治疗领域起步较早，部分企业如荣昌生物、圣因生物等已在局部领域取得进展，但整体仍处于追赶阶段，核心技术与产业生态存在明显短板。必须尽快构建自主可控的研发产业体系，否则将再次面临“卡脖子”风险，错失全球核酸药物发展的重要窗口期。

一、存在问题

（一）上游研发面临“工具租界”。我国小核酸药物研发在序列设计软件、生物信息分析平台、化学修饰与合成工艺等核心工具上仍主要依赖进口。国内药企从研发到生产的核心环节，几乎被欧美软件“统治”：从药物设计的薛定谔、化学结构式编辑的ChemDraw、实验室质量分析的Labware，到临床试验数据管理的Medidata，进口软件几乎是“标配”。用于siRNA设计的软件和数据库便由欧美企业掌控，国内企业支付高额授权费用的同时，使用范围和迭代速度上仍受限。在化学修饰与递送材料方面，GalNAc等肝靶向技术已被国外企业专利覆盖，国内企业面临绕不开的专利壁垒和材料瓶颈。全球小核酸药物市场呈现高度集中态势，前五大公司收入份额约占94.96%，核心技术被Alnylam、Ionis、Sarepta等龙头企业掌握。在乙肝小核酸药物领域，国际企业如Arbutus Biopharma、GSK等占据主导，中国企业中仅歌礼、浩博医药、瑞博生物等少数企业参与竞争，且多数处于早期研发阶段。这种核心技术依赖直接导致我国在全球小核酸药物市场中占比不足，与北美（市场份额接近55.11%）和欧洲（市场份额为34.29%）形成鲜明对比。

（二）产业链是“凑”出来的拼图。小核酸药物从研发到商业化涉及序列设计、化学合成、纯化、制剂、质量控制等多个环节，目前我国在高端合成试剂、纯化树脂、药用辅料等关键材料自我供应不足，制约了成本控制与供应链安全。中游的规模化合成与质量控制能力不足，药物批次间一致性难以保障，影响临床申报与产业化进程。下游的临床开发与申报也面临经验不足、审评标准不明确等问题，制约了成果转化效率。产业链完整性不足的问题在龙头企业表现尤为明显，以全球小核酸药物领军企业Alnylam为例，其凭借5款上市产品形成的产品管线，构建了从研发到商业化的完整产业链闭环。国内企业大多集中在研发早期阶段，缺乏成熟的产业化体系和商业化经验。

（三）“仿制药思维”对原始创新隐性扼杀。我国药企在化学仿制药和快速跟进（Fast-follower）领域取得的成功，悄然塑造了一套强大的“仿制药思维”定式。这套以“目标明确、路径清晰、成本控制、快速获批”为核心的思维，与开发小核酸药物所需的“探索未知、路径不确定、容忍高失败、追求科学引领”的原始创新逻辑，存在着根本性冲突。当企业不自觉地沿用前者的管理流程、考核标准与决策模式来指导后者时，便陷入了“削足适履”的困境。例如，瑞博生物的核心产品管线中，靶向FXI（用于血栓性疾病）和APOC3（用于高脂血症）的siRNA药物，均是针对全球已有布局的成熟靶点进行快速跟进。其核心产品RBD4059（靶向FXI的siRNA）虽是全球首款申报临床的用于血栓性疾病的siRNA药物，但当国际巨头诺华的同类产品Fesomersen已进入III期临床试验阶段时，瑞博的产品仍处于II期研究。这一“时间差”便暴露我国药企的策略本质仍是在国际已验证赛道上争夺“首仿”或“Best-in-Class”，其核心优势在于开发效率，而非从源头上发现全新的生物学机制与药物靶点。这种思维定式导致我国药企精于在既定赛道上的追赶，潜移默化中丢失未知探索能力，创新在起点上就受到了无形制约。

二、对策建议

（一）实施核心工具攻坚计划。建议设立国家级专项，依托顶尖机构组建攻关联盟，重点突破序列设计、工艺仿真等自主工业软件。建立国家级工艺数据库与标准，推动在重大项目中优先验证与应用国产工具。通过“首版次”补贴、税收优惠等政策，激励首批用户，加速国产研发工具在真实场景中迭代成熟，从根本上瓦解上游“工具租界”。

（二）启动产业强链系统工程。加强国家层面对小核酸产业体系的整体设计，打造具有国际竞争力的产业集群。实施“链长制”，由国家级基金主导，重点攻克高端合成试剂、纯化介质等“卡脖子”环节。支持龙头企业垂直整合，构建内部闭环能力。设立产业能力认证与补贴。以专用审评通道牵引应用，系统性提升全链条韧性。

（三）推动创新范式深层变革。须从战略层面推动创新文化转型。设立“耐心资本”基金，专注投资前沿靶点与平台技术，给予超长期支持。深化科技评价改革，提升对“非共识”创新与高质量负结果认可，建立失败项目回溯机制。鼓励企业赋予科学家充分探索自由，系统性培育敢于挑战“无人区”的战略科学家与原创文化。